?AVT小編此前給大家分享過(guò)生物藥貝伐珠單抗，畢竟生物藥的處方離不開(kāi)海藻糖，海藻糖在其中發(fā)揮著不小的作用，就在前天，國(guó)jia藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本期AVT與您共同解讀《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。

貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

?目 錄

?一、概述

?二、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)路徑

?三、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

?（一）健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究

?（二）臨床有效性比對(duì)研究

?（三）安全性和免疫原性研究

?四、小結(jié)

?五、參考文獻(xiàn)

?一、概述

?貝伐珠單抗（bevacizumab）是由 Roche Pharma (Schweiz)Ltd.研發(fā)、由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的特異性靶向游離血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重組人源化 IgG1 單克隆抗體，通過(guò)阻斷游離 VEGF 與其受體（Flt-1 和 KDR）結(jié)合，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮kang腫瘤作用。貝伐珠單抗最早于 2004 年 2 月獲得美國(guó) FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案用于初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治療，商品名為AVASTINTM[1]。截至目前，AVASTIN 已獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）、mCRC、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、宮頸癌和卵巢癌等腫瘤適應(yīng)癥[2]。AVASTIN（中國(guó)商品名為安維汀）于 2010 年 2 月獲中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)口注冊(cè)，適應(yīng)癥為 mCRC，后增加非鱗 NSCLC 適應(yīng)癥。截至目前，AVASTIN 在全球超過(guò) 100 個(gè)國(guó)jia和區(qū)域獲批了七個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，是目前kang腫瘤生物類似藥的研發(fā)熱點(diǎn)。AVASTIN 腫瘤適應(yīng)癥廣fan、且專利已陸續(xù)過(guò)期（歐洲專利 2019 年，美國(guó)專利 2017 年）[3]，目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)醫(yī)藥企業(yè)正在研發(fā)其生物類似藥，并已有生物類似藥獲得批準(zhǔn)[4-5]。

?為更好推動(dòng)生物類似藥的開(kāi)發(fā)，在原國(guó)jia食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]基礎(chǔ)上，結(jié)合安維汀特點(diǎn)，撰寫(xiě)了本技術(shù)指導(dǎo)原則，將以審評(píng)視角，討論貝伐珠單抗生物類似藥的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及審評(píng)考慮，以期規(guī)范和促進(jìn)我國(guó)貝伐珠單抗生物類似藥的研發(fā)。

?本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

?二、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)路徑

?生物類似藥研發(fā)總體思路是以比對(duì)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，證明其與安維汀的相似性。采用逐步遞進(jìn)的策略，分階段開(kāi)展藥學(xué)、藥理毒理和臨床比對(duì)試驗(yàn)。根據(jù)前期比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果設(shè)計(jì)后續(xù)研究。

?根據(jù)前期藥學(xué)和藥理毒理比對(duì)試驗(yàn)結(jié)果，貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發(fā)，藥學(xué)和藥理毒理試驗(yàn)證明試驗(yàn)藥與安維汀相似，按照生物類似藥的路徑開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)。鑒于安維汀國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)癥存在差異，臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)可能會(huì)出現(xiàn)以下四種選擇：

?1.選擇國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)癥，開(kāi)展與安維汀“頭對(duì)頭”比較的等效性研究，當(dāng)前大多選擇初治的轉(zhuǎn)移性非鱗 NSCLC，主要研究終點(diǎn)為相對(duì)敏感的指標(biāo)客觀緩解率（objective responserate, ORR）。

?2.選擇國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)癥，但不與安維汀“頭對(duì)頭”比較，而與安維汀外的其他可選標(biāo)準(zhǔn)治比較，以無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）或總生存期（overall survival,OS）等常見(jiàn)臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)。

?3.選擇國(guó)外批準(zhǔn)但國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥開(kāi)展臨床試驗(yàn)，如腎癌、卵巢癌等，與目標(biāo)適應(yīng)癥當(dāng)前可選標(biāo)準(zhǔn)治療比較，以 PFS 或 OS 等常見(jiàn)臨床終點(diǎn)為主要終點(diǎn)。

?4.選擇國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥開(kāi)展臨床試驗(yàn)，如視網(wǎng)膜黃斑變性。

?針對(duì)上述情形，第 1 種方式是當(dāng)前研發(fā)企業(yè)最常選擇的路徑，是推薦的貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發(fā)策略，按此路徑完成單個(gè)適應(yīng)癥的研究，技術(shù)審評(píng)通過(guò)即可獲得國(guó)內(nèi)安維汀已獲批的其他適應(yīng)癥外推（具體方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)詳見(jiàn)后述）。按照第 2、3、4 路徑的研發(fā)策略，由于未與安維汀“頭對(duì)頭”比較，無(wú)法證明相似性，不能支持貝伐珠單抗生物類似藥的臨床評(píng)價(jià)。

?對(duì)于國(guó)外已上市的安維汀生物類似藥如申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)上市可進(jìn)行橋接性研究，通常為臨床有效性比對(duì)的橋接研究。

?三、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

?生 物 類 似 藥 的 臨 床 比 對(duì) 研 究 通 常 從 藥 代 動(dòng) 力 學(xué)（pharmacokinetics, PK）和/或藥效學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究開(kāi)始，根據(jù)其相似性評(píng)價(jià)結(jié)果再考慮后續(xù)開(kāi)展臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)。應(yīng)以證明試驗(yàn)藥與原研藥的相似性為目的，進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，并在保障科學(xué)可評(píng)估的前提下簡(jiǎn)化研究。因安維汀缺乏合適的藥效學(xué)終點(diǎn)，因此，當(dāng)前國(guó)內(nèi)外貝伐珠單抗生物類似藥的臨床試驗(yàn)多采用一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究和一項(xiàng)臨床安全有效性比對(duì)研究。

?臨床試驗(yàn)用參照藥品應(yīng)符合《關(guān)于生物類似藥臨床試驗(yàn)用原研參照藥進(jìn)口有關(guān)事宜的公告》（2019 年第 44 號(hào)）[7]。

?（一）健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究

?試驗(yàn)設(shè)計(jì)：貝伐珠單抗半衰期較長(zhǎng)，具有免疫原性，建議采用單次給藥的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)貝伐珠單抗的 PK 相似性。建議在完成單次給藥 PK 比對(duì)研究判定相似后，在開(kāi)展臨床有效性比對(duì)研究期間，考察兩制劑多次給藥的 PK 特征。

?研究人群：健康受試者是評(píng)價(jià)候選藥與參照藥藥代動(dòng)力學(xué)差異的敏感人群。可選擇男性健康受試者。腫瘤患者由于自身基礎(chǔ)疾病的影響，不利于候選藥與參照藥 PK 差異的比對(duì)評(píng)價(jià)，故不推薦選擇腫瘤患者進(jìn)行 PK 比對(duì)研究。

?劑量及給藥途徑：在 1mg·kg-1－10mg·kg-1 的劑量范圍內(nèi)，安維汀的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性特征[2]，可在此范圍內(nèi)選擇給藥劑量。如選擇健康受試者，從保護(hù)受試者的角度，應(yīng)在檢測(cè)方法允許的zui低定量下限內(nèi)，盡可能選擇較低的給藥劑量。同時(shí)較低的給藥劑量可更敏感比對(duì)出候選藥與參照藥的差異。單次給藥 PK 比對(duì)研究推薦的給藥劑量為 1mg·kg-1。因方法學(xué)的因素，選擇線性范圍內(nèi)的其他劑量（如：3mg·kg-1 等）也可接受。給藥途徑為靜脈給藥，與安維汀一致。保持盡可能一致的輸注速度或輸注時(shí)間，將有利于敏感評(píng)價(jià)候選藥和參照藥的 PK 差異。

?采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)：PK 采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)以能夠準(zhǔn)確反映候選藥和參照藥整體 PK 特征為原則。建議采集到給藥后足夠長(zhǎng)時(shí)間的樣品，應(yīng)包括末端消除相。通常 AUC0-t /AUC0-∞比值≥80%是可以接受的，如果 AUC0-t/AUC0-∞ 比值≤80%的受試者比例>20%，則需充分評(píng)估試驗(yàn)結(jié)論的可靠性。

?終點(diǎn)指標(biāo)與界值：建議提供全面的 PK 參數(shù)，包括但不限于 AUC0-t、AUC0-∞ 、AUC0-t /AUC0-∞ 比值、Cmax 、tmax 、表 觀分布容積、清除率和消除半衰期等。PK 比對(duì)研究主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇是 PK 相似性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。建議 AUC0-∞作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，等效性界值預(yù)設(shè)為 80%-125%。Cmax 、tmax 、表觀分布容積、清除率和消除半衰期作為次要終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行比較分析，如以率比及置信區(qū)間或假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果的方式描述比較結(jié)果。

?樣本量：樣本量根據(jù)設(shè)定的等效性界值（80%-125%）、置信區(qū)間（90%）、把握度（通常 80%以上）等參數(shù)計(jì)算，同時(shí)應(yīng)考慮安維汀的 PK 變異，建議研發(fā)者根據(jù)自身產(chǎn)品情況和研發(fā)目標(biāo)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量以防后續(xù)分析不足。

?（二）臨床有效性比對(duì)研究

?試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)遵循以安維汀為對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的等效性設(shè)計(jì)。

?研究人群：應(yīng)基于安維汀已獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和獲批適應(yīng)癥選擇最能反映臨床療效的人群，貝伐珠單抗目前在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為“聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療；聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗 NSCLC 患者的一線治療”[2]。

?貝伐珠單抗在 NSCLC 開(kāi)展了多項(xiàng)大型的與含鉑化療聯(lián)合的隨機(jī)對(duì)照研究，可獲得參考的療效數(shù)據(jù)相對(duì)較多，包括國(guó)內(nèi)開(kāi)展的聯(lián)合卡鉑與紫杉醇的注冊(cè)臨床試驗(yàn) YO25404[8]。因此，推薦選擇轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗 NSCLC 患者作為研究人群，這也是目前國(guó)內(nèi)外在研產(chǎn)品均采用的研究人群。在我國(guó)初治的非鱗 NSCLC 人群中 EGFR 等驅(qū)動(dòng)基因突變頻率高于高加索人[9]，具有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者應(yīng)先接受相應(yīng)靶向藥物治療[10]，且 AVASTIN 全球研究人群多為非亞裔，驅(qū)動(dòng)基因突變率低。未來(lái)在中國(guó)開(kāi)展的貝伐珠單抗生物類似藥的有效性比對(duì)研究須符合肺癌的臨床診療實(shí)踐排除驅(qū)動(dòng)基因突變患者。

?結(jié)直腸癌適應(yīng)癥也在中國(guó)獲得了批準(zhǔn)，但支持在中國(guó)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)采用的是貝伐珠單抗聯(lián)合改良伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸的化療方案，而當(dāng)前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸的推薦治療方案已經(jīng)發(fā)生改變，為 FOLFOX/ FOLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗（推薦用于 Ras 基因野生型病人）或 FOLFOX / FOLFIRI/ CapeOx 聯(lián)合貝伐珠單抗。不同聯(lián)合方案中貝伐珠單抗給藥劑量也不同，在新方案下可參考的中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)有限，對(duì)采用 mCRC 人群設(shè)計(jì)并實(shí)施療效比對(duì)試驗(yàn)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。給藥方案/劑量：劑量選擇可在參照藥給藥劑量范圍內(nèi)選擇一個(gè)劑量進(jìn)行。原研產(chǎn)品在不同適應(yīng)癥不同的聯(lián)合方案中推薦劑量不同。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的給藥劑量在 mCRC 適應(yīng)癥為 5mg·kg-1，每 2 周一次，在 NSCLC 適應(yīng)癥為 15 mg·kg-1，每 3周一次。如選擇 NSCLC 為研究人群，須選擇 15 mg·kg-1，每3周一次，與安維汀國(guó)內(nèi)獲批的劑量一致。

?研究終點(diǎn)：當(dāng)前普遍接受以 ORR 為主要終點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外在研的貝伐珠單抗生物類似藥，在晚期 NSCLC 進(jìn)行Ⅲ期比對(duì)的臨床試驗(yàn)均采用 ORR 為主要研究終點(diǎn)。研究文獻(xiàn)顯示，當(dāng)單獨(dú)給予含鉑化療時(shí)，接受 4 個(gè)周期的化療和持續(xù)化療直至進(jìn)展相比 ORR 相似，更多周期的含鉑化療不能提高 ORR[11-12]。在一項(xiàng)日本開(kāi)展的化療與貝伐珠單抗聯(lián)合給藥的臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)緩解的中位時(shí)間為 6 周。

?國(guó)內(nèi)晚期 NSCLC 專家共識(shí)提出，一線化療建議在 4 個(gè)周期后未出現(xiàn)緩解且仍處于穩(wěn)定的患者換藥治療。因此，有申請(qǐng)人提出使用第 12 周確認(rèn)的 ORR 作為主要療效終點(diǎn)?？紤]部分受試者第 12 周療效數(shù)據(jù)的成熟度可能不足，且與第 12 周ORR 比較，第 18 周 ORR 不會(huì)潛在地降低，并可能提高 ORR比對(duì)的敏感性，因此建議采用第 18 周作為 ORR 的主要分析時(shí)間點(diǎn)，并收集第 12 周 、第 24 周或更長(zhǎng)的 ORR，以進(jìn)行更多比對(duì)，支持等效性。建議同時(shí)收集緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response, DOR）和 PFS 等次要終點(diǎn)指標(biāo)作為支持。

?界值選擇與樣本量計(jì)算：目前國(guó)際上學(xué)術(shù)界計(jì)算設(shè)定界值時(shí)對(duì)使用候選藥組與參照藥組研究終點(diǎn)的差值（Risk Difference, RD）或者比值（Risk Ratio, RR）仍存在爭(zhēng)議。一般情況下，RR 與 RD 在大部分情況下是相當(dāng)?shù)?，?dāng)前推薦利用 RR 計(jì)算設(shè)定等效性界值。目前可獲得的公開(kāi)發(fā)表的貝伐珠單抗聯(lián)合化療與化療單用作為 NSCLC 一線治療比較的 II/III 隨機(jī)對(duì)照研究包括 5項(xiàng)國(guó)外研究[13-18]和一項(xiàng)中國(guó)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)[9]。界值可基于符合篩選指標(biāo)的研究的薈萃分析得到的治療效應(yīng)置信區(qū)間

?下限估算得到。FDA 在 2016 年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)提出[12]，如果基于 4 項(xiàng)貝伐珠單抗國(guó)外的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，得到等效性界值在[0.7368,1.3572]，按 80%的把握度，估算zui低樣本量為 608 例。在中國(guó)，可以考慮納入貝伐珠單抗在中國(guó)的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗 NSCLC 患者中的注冊(cè)臨床試驗(yàn)YO25404 數(shù)據(jù)，基于此計(jì)算得到合理的界值，考慮 YO25404研究的樣本量小，且設(shè)計(jì)實(shí)施時(shí)未排除 EGFR 等驅(qū)動(dòng)基因突變，尚未知突變型和野生型患者接受化療的 ORR 差異，請(qǐng)權(quán)衡將 YO25404 研究納入薈萃分析計(jì)算等效性界值的偏倚。在針對(duì)貝伐珠單抗生物類似藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)要求會(huì)議討論中，建議界值按 RR 設(shè)定為（0.75，1/0.75）。采用實(shí)際 RR 的 90%以上置信區(qū)間進(jìn)行等效性判斷是可以接受的，把握度通常不低于 80%，基于上述參數(shù)合理估算樣本量。如按全球開(kāi)發(fā)策略，則需要考慮滿足不同監(jiān)管部門(mén)的要求。

?（三）安全性和免疫原性研究

?免疫原性研究是貝伐珠單抗生物類似藥的重要研究項(xiàng)目，應(yīng)貫穿在整個(gè)研發(fā)過(guò)程。 安維汀的免疫原性較低，目前可獲得的安維汀免疫原性的數(shù)據(jù)顯示：在結(jié)腸癌輔助治療臨床試驗(yàn)中，采用化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法在 2233 例可評(píng)價(jià)患者中，測(cè)得 14 例患者（0.63%）治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。在這 14 例患者中，3 例患者采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)到抗貝伐珠單抗中和抗體陽(yáng)性[2]。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。免疫原性試驗(yàn)結(jié)果與檢測(cè)方法的敏感性、特異性和 ADA 檢測(cè)的藥物耐受性界值高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時(shí)間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較抗貝伐珠單抗抗體的發(fā)生率和抗其他藥物抗體的發(fā)生率可能有誤導(dǎo)性?；谏鲜鲇邢薜膬?nèi)容和文獻(xiàn)資料，結(jié)合抗藥抗體遲發(fā)出現(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)，建議免疫原性的比對(duì)研究至少獲得至 45 周以上。

?可在有效性比對(duì)試驗(yàn)中開(kāi)展免疫原性比對(duì)研究。在尚不明確試驗(yàn)藥的免疫原性，在完成預(yù)設(shè)的有效性終點(diǎn)觀察后，可設(shè)計(jì)交叉用藥，以收集更大樣本人群使用候選藥物的免疫原性。

?安全性比對(duì)試驗(yàn)研究同樣在藥代和/或有效性比對(duì)試驗(yàn)研究中進(jìn)行，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的類別、嚴(yán)重性和發(fā)生率等進(jìn)行觀察比較，尤其是安維汀的重要不良反應(yīng)。建議提供足夠長(zhǎng)觀察周期的安全性信息，以充分暴露試驗(yàn)藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

?結(jié)合免疫原性比對(duì)考慮，建議在完成主要療效終點(diǎn)觀察后至少收集單藥維持治療一年的安全性數(shù)據(jù)，生存隨訪 2 年數(shù)據(jù)。

?四、小結(jié)

?貝伐珠單抗生物類似藥臨床相似性研究需考慮安維汀產(chǎn)品特性，遵循生物類似藥臨床相似性評(píng)價(jià)的一般規(guī)律，有針對(duì)性的進(jìn)行設(shè)計(jì)和研究。生物類似藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)原則，均應(yīng)以能證實(shí)候選藥物與原研產(chǎn)品相似性為目標(biāo)，在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下簡(jiǎn)化。鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)與管理部門(mén)的溝通，共同探索更科學(xué)gao效的研究設(shè)計(jì)。

?五、參考文獻(xiàn)

?[1] FDA. AVASTIN [EB/OL]. Washington FDA.

?https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/125085lbl.pdf.

?[2] FDA.AVASTIN[EB/OL]. Washington FDA.

?https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125085s323lbl.pdf.

?[3] MULLARD A. Can next-generation antibodies offset biosimilar?competition?[J]. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11(6):426-428.

?[4] FDA. MVASI. Washington FDA.

?https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761028s000lbl.pdf.

?[5] FDA.ZIRABEV. Washington FDA.

?https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761099s000lbl.pdf.

?[6] 國(guó)jia藥品監(jiān)督管理局.生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行 ） .[EB/OL]. 北 京 : 國(guó) 家 食 品 藥 品 監(jiān) 督 管 理 總 局 .

?http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html.

?[7] 國(guó)jia藥品監(jiān)督管理局. 北京:國(guó)jia藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于生物類似藥臨床 試 驗(yàn) 用 原 研 參 照 藥 進(jìn) 口 有 關(guān) 事 宜 的 公 告 （ 2019 年 第 44號(hào)）.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338047.html.2019-05-28.

?[8] ZHOU C, WU YL, CHEN G, et al. BEYOND: a randomized, double-blind,placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel?plus bevacizumab or placebo in chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol.2015, 33(19):2197-2204.

?[9] SHI Y, AU JS, THONGPRASERT S, et al. A prospective, molecular?epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell?lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER) [J]. J Thorac Oncol. 2014,9(2):154-162.

?[10] 中華人民共和國(guó)國(guó)jia衛(wèi)生健康委員會(huì).原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）

?[EB/OL]. 北京:國(guó)jia家衛(wèi)生健康委員會(huì). http://www.nhc.gov.cn/.

?[11] RECK M, VON PAWEL J, ZATLOUKAL P, et al. Overall survival with?cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for non-squamous non-small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial(AVAiL)[J]. Ann Oncol.2010, 21, 1804–1809.

?[12] HE K, CHEN H, GWISE T, et al.Statistical Considerations in Evaluating a?Biosimilar Product in an OncologyClinical Study [J]. Clin Cancer Res. 2016,22(21):5167-5170.

?[13] SOCINSKI MA, SCHELL MJ, PETERMAN A, et al. Phase III trial?comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol.2002, 20(5):1335-1343.

?[14] PARK JO, KIM SW, AHN JS, et al. Phase III trial of two versus four?additional cycles in patients who are non-progressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer [J]. J ClinOncol. 2007, 25(33):5233-5239.

?[15] NIHO S, KUNITOH H, NOKIHARA H, et al. Randomized phase II study of?first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with?advanced non-squamous non-small-cell lung cancer [J]. Lung Cancer. 2012, 76(3):362-367.

?[16] SANDLER A, GRAY R, PERRY MC, et al. Paclitaxel–carboplatin alone or?with bevacizumab for non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med. 2006, 355:2542–2550.

?[17] NISHIO M, HORAI T, KUNITOH H, et al. Randomized,open-label,multicenter phase II study of bevacizumab in combination with carboplatin and?paclitaxel in chemotherapy-naive Japanese patients with advanced or recurrent?nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): JO19907 [J]. J Clin Oncol. 2009;27(15s).

?[18] JOHNSON DH, FEHRENBACHER L, NOVOTNY WF, et al. Randomized?phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin?and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol. 2004, 22:2184–2191.

?本文分享自國(guó)jia藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》