很多開展鹽酸多柔比星脂質(zhì)體項(xiàng)目的公司都會(huì)考慮仿制鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的工作，其中一個(gè)原因就是兩者的生產(chǎn)工藝很類似，可以共同使用同一條生產(chǎn)線從而合理擴(kuò)大產(chǎn)能。與Doxil工藝類似，Onivyde先使用乙醇注入法制備空白脂質(zhì)體，而后利用梯度法主動(dòng)載藥將API鹽酸伊立替康包載于內(nèi)水相。整體制備工藝常規(guī)，唯yi的特別之處在于形成梯度的無機(jī)鹽的選擇。

 小編之前已經(jīng)介紹過伊立替康易水解的活性內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，其在pH>6條件下易形成低活性開環(huán)羧酸鹽形態(tài)。而血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合使得平衡快速向羧酸鹽型方向轉(zhuǎn)化，造成有效內(nèi)酯型比例過低。再次達(dá)到平衡時(shí)，羧酸鹽形式化合物所占比重高達(dá)90%。因此形成pH小于6的內(nèi)水相環(huán)境是藥物穩(wěn)定有效得關(guān)鍵。說到這里大家可能會(huì)問：那常用的硫酸銨梯度也可以形成弱酸性的內(nèi)水相呀。的確，在早些年沒有出臺(tái)一致性評(píng)價(jià)政策時(shí)國(guó)內(nèi)部分企業(yè)是用硫酸銨做的，但如今再做Onivyde的仿制則行不通了。并且硫酸銨在藥物緩釋及生物利用度等方面沒有蔗糖八硫酸酯鈉表現(xiàn)好。這里將大致的制備工藝整理如下：

 乙醇注入法制備空白脂質(zhì)體，水相為81mM 蔗糖八硫酸酯鹽溶液 → 蔗糖八硫酸酯鹽梯度載藥，藥物以鹽沉淀形式存在 → 擠出整粒，粒徑110nm左右 → 4.05mg/mL HEPES buffer超濾 → 鹽酸伊立替康溶液與空白脂質(zhì)體于60℃孵育30min → HEPES buffer+ 生理鹽水超濾除去未包封的游離藥物 → 包封率>95%，藥物濃度 5mg/mL → 過濾除菌。

 伊立替康脂質(zhì)體專用輔料——蔗糖八硫酸酯X鹽

 1.產(chǎn)品名：蔗糖八硫酸酯X鹽

 2.英文名：SUCROSE OCTASULFATE X

 3.分子式：C₁₂H₁₄X₈O₃₅S₈

 4.結(jié)構(gòu)式：

 5.性狀：白色固體粉末

 6.純度：99.8%

 7.含量：100.7%

 AVT致力服務(wù)高端注射劑行業(yè)，一直以來專注脂質(zhì)體、脂肪乳、微納米靶向制劑等遞藥體系。同時(shí)提供海藻糖、蔗糖、透明質(zhì)酸鈉等注射劑輔料，是國(guó)內(nèi)知名藥企、高校、研究所等單位主要輔料供應(yīng)商。

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