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本文文章來源:輔必成(上海)醫藥科技有限公司 作者:噴叔
2018年8月10日,美國食品藥品管理局(FDA)批準了首ge基于RNA干擾(RNAi)機制的新藥Patisiran脂質復合物注射液,商品名ONPATTRO,為siRNA藥物的批準開辟了先河。Patisiran用于治療家族性淀粉樣多發性神經病變(FAP),而FAP為罕見的TTR基因突變引起的遺傳疾病,TTR基因突變會造成肝臟產生異常淀粉樣蛋白沉積,進而損傷包括外周神經和心臟在內的身體器官和組織,誘發外周感覺神經病變、自主神經病變、和心肌病等疾病,嚴重影響生活質量且致死性高。此種疾病很難用傳統藥物控制,而RNA藥物如ONPATTRO則能選擇性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。

生物體DNA上的基因片段信息主要通過信使RNA(mRNA)傳遞到蛋白質,而RNA干擾(RNA interference, RNAi)則是真核細胞特有的基因沉默機制以抵抗外來物質入侵、保護遺傳信息的穩定性、調節生物體的各種機能。RNAi是指長鏈雙RNA(double-stranded RNA,dsRNA)被剪切為siRNA后,與蛋白質結合形成siRNA誘導干擾復合體(siRNA induced interference complex, RISC),RISC再與靶基因的mRNA以堿基互補配對的形式結合,使mRNA降解并最終靜默特定基因表達。其機制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首ci發現,于2002年被Science雜志評為十大科學成就之首,并于2006年獲得諾貝爾生理醫學獎。ONPATTRO的作用機理如下圖所示:

ONPATTRO是一種無菌、無防腐劑、白色至灰白色、乳白色的均勻溶液。每1毫升溶液含有2mgPatisiran(相當于2.1mgPatisiran鈉鹽)。每1毫升還含有6.2mg膽固醇、13.0mgDLin-MC3-DMA、3.3mg DSPC、1.6mg PEG2000C-DMG,0.2 mg無水磷酸二氫鉀、8.8 mg氯化鈉、2.3 mg七水磷酸氫二鈉和注射用水。pH值約為7.0。Patisiran鈉鹽分子量為14304Da。從微觀結構看,ONPATTRO是一種脂質復合物,平均粒徑約70nm~90nm,顆粒結構示意圖如下:

Alnylam Pharmaceuticals是這個SiRNA藥物的締造zhe,作為RNAi藥物研發領域的領頭羊,該公司致力于建立以RNAi為基礎的頂ji獨立生物制藥公司,其創始人之一Phillip Sharp教授因發現斷裂基因而榮獲1993年諾貝爾生理學獎。目前Alnylam Pharmaceuticals公司pipeline里的Givosiran也于2019年11月獲批上市,這是全球獲批的第二款 RNAi療法藥物,用于成年急性肝卟啉癥(AHP)患者的治療。
參考文獻:
https://www.fda.gov/
https://www.onpattrohcp.com/
https://med.sina.com/article_detail_103_2_56987.html
