流行病學研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 水平降低是冠心病的獨立預測因子，HDL-C 水平增高與心血管疾病的發生率呈負相關，甚至在 LDL-C 水平低于 1.82mmol/L 的患者中，高 HDL-C 水平對冠心病仍然具有保護作用。因此 HDL 是抗動脈粥樣硬化領域研究的又一靶點，升高 HDL 水平可能為冠心病的防治提供新的治療手段。

目前認為 HDL 通過介導膽固醇逆轉運 (reverse cholesterol transportation，RCT)，將膽固醇從外周血管的動脈粥樣硬化斑塊轉運到肝臟進行排泄，從而減少脂質在血管壁的沉積，以及改善內皮功能、抗氧化、抗炎等作用發揮抗動脈粥樣硬化(artherosclerosis．AS) 作用。

升高 HDL-C 血漿水平的方法有很多種，嚴格改善生活方式，如減重、運動、戒煙和適量酒精攝人等均可升高 HDL-C，但其效果有限，多數患者仍然需要藥物干預。

近年來，進行了大量升高 HDL-C 新藥的研發，臨床試驗的開展卻未能顯示出預期中的減少心血管事件的作用，使其對于冠心病的保護作用備受質疑。本文將就升高 HDL-C 血漿水平的現有臨床用藥及其研究進展加以綜述。

一、現有臨床用藥

現有藥物包括煙酸、貝特類、他汀類藥物。其中煙酸類是目前升高 HDL-C 最有效的藥物，升高幅度可達 20%。但因其不良反應發生率高，臨床應用受到限制：貝特類是人工合成的 PPARα激動劑，其升 HDL 效果有限，且單藥治療未能減少心血管事件病死率和非致死性心肌梗死發生率；他汀類升高 HDL 的作用在 5% -10%，因其具有強效降 LDL-C 而顯著降低心血管風險的作用，很難評估他汀輕度升高 HDL-C 水平在其中所起的作用。

單純低 HDL-C 者臨床并不常見，多合并有不同程度的 LDL-C 和甘油三酯水平異常。采用以他汀類藥物為基礎的聯合用藥更能全面改善血脂控制。但是在 AIM -HIGH 研究中，他汀類藥物治療已使 LDL-C 達標，但仍存在低 HDL-C 水平的冠心病患者聯用緩釋煙酸類藥物 3 年后發現，HDL-C 水平明顯升高并未帶來更多的臨床獲益。

由于在應用他汀類的背景下觀察煙酸升高血 HDL-C 的益處，可能需要 6-15 年的時間，目前已有人質疑早期終止該研究導致結果的不可信性。然而，美國心臟病學會 (ACC)2013 年會首日揭曉的 HPS2-THRIVE 的研究結果再次宣告了聯用他汀和煙酸類藥物治療心血管病高危人群的陰性結果。

在超過 4 年的研究期間里，在使用他汀實現良好 LDL-C 控制的基礎上，聯合緩釋煙酸／拉羅匹侖治療在大血管事件方面無額外獲益，且顯著增加了某些不良反應，宣告他汀聯合煙酸類藥物治療之路的終結。

聯合應用升高 HDL-C 的藥物的治療雖然可能增加療效，但選藥受到一定限制。目前，正積極研發新的有效藥物。

二、正在研發的藥物

（一）膽固醇酯轉運蛋白 ( cholesteryl ester transfer protein，CETP) 抑制劑

CETP 是由肝臟分泌的糖蛋白，在循環中主要結合在 HDL 上，促使膽固醇酯從 HDL 向非 HDL 轉運，決定 HDL-C 質和量的變化，與 AS 發生和發展密切相關。動物實驗已經證實了 CETP 抑制劑能夠提高肥胖及胰島素抵抗小鼠的 HDL 水平，同時促進 RCT-5，在兔動脈粥樣硬化模型中證明其有抑制動脈粥樣硬化進展的作用。

目前進行過臨床試驗的 CETP 抑制劑有四種，分別為 torcetrapib，anaCetrapib(REVEAL)，dalCetrapib，以及新近 JLH 現的 evacetrapih。最早在 2004 年《新英格蘭醫學雜志》介紹臨床用一代 CETP 抑制劑 torcetrapib 可升高 HDL-C 達 91%。然而，近年來研究相繼證明，盡管 torceItrapih 可以升高 HDL-C 降 LDL-C，但缺乏抗 AS 作用，且增加死亡及主要心血管病的風險。

其失敗的原因可能是由于 torcetrapih 激活 RAAS 系統，其產生的升壓效應抵消了其升 HDL 的益處。然而，2012 年，ACC 和《新英格蘭醫學雜志》同時公布了第二代 CETP 抑制劑 dalCetrapib 的Ⅲ期臨床試驗 Dal-OUTCOMES 因中期分析發現其未能顯著減少心血管不良事件而被提前終止。

Anacetrapib 的Ⅰ期試驗結果顯示其具有劑量依賴性的調脂作用，升 HDL-C 可達 129%，同時降 LDL-C 達 38%。在健康人群中，150 mg anacetrapib 未發現升壓作用，初步證實 CETP 抑制與高血壓之間無必然聯系。目前 anacetrapib、evacetrapih 心血管事件的Ⅲ期臨床試驗正在進行，期望能提供降低心血管事件的循證醫學證據。

（二）促進膽固醇逆轉運 (RCT)

目前認為 HDL 的心血管保護作用很大程度上是由于它介導 RCT，通過逆轉運減少脂質在血管壁的沉積。RCT 過程中涉及多個相關基因，其中載脂蛋白 AI(Apo AI)、ATP 結合盒轉運子 A1(ATP hinding cassette A1，ABCA1)、ABCG1 及清道夫受體 BI（Scavenger Receptor B1，SR-BI）最為重要，它們也是新藥開發中較有吸引力的靶點。

1．針對 ApoA1：ApoA1 是 HDL 顆粒的主要載脂蛋白，占 HDL 顆粒總蛋白容量的近 70%。它是卵磷脂膽固醇乙酰化酶 (leCithinCholesterol acyltransferase，LCAT) 的主要激活劑，同時促進細胞膽固醇外流，與 HDL 水平正相關，與 AS 程度負相關。

動物在體實驗顯示，過表達 ApoA1 基因能夠增加循環 HDL 顆粒數量，且有助于 HDL 的抗炎、抗栓特性，對 AS 有保護作用。(1) Apo A1 模擬肽：Apo A1 模擬肽最初于 1985 年問世，含有與 Apo A1 相似的二級結構，因其能夠模擬 Apo A1 結合血脂及增強膽固醇外流而得名。

在動物模型中，Apo A1 模擬肽能夠通過 ABCAI 促進巨噬細胞內的膽固醇外流，盡管 HDL-C 水平相對并未改變，Apo A1 模擬肽已經顯示了包括改善內皮功能、減少單核細胞和細胞黏附分子聚集、脂質過氧化和氧化應激、血小板聚集以及 AS 病變達 75% -79% 等多種效應。

幾種 ApoA1 模擬肽正在研發過程中，其中 4F 正在進行臨床試驗，它有 D4F 和 L4F 兩種形式。D4F 為口服制劑，臨床試驗已經證實在冠心病患者中 D4F4-8 mg/kg 可以改善 HDL 的炎癥指數，且未出現毒性反應。L4F 為靜脈制劑，經靜脈或皮下給藥。開發中的供靜脈使用制劑還有 ETC642，是 Apo A1 模擬肽與磷脂的混合物，目前正在進行早期臨床試驗。

(2) ApoA1 的誘導合成劑：RVX-208 通過誘導肝臟外的 Apo A1 的直接合成，或降低血清 LCAT 活力而間接導致 HDL 分布形式的改變，促進膽固醇外流，提升 HDL 濃度，其作用的靶點為小腸和肝臟。人類離體及在體研究顯示，RVX208 應用僅 7d 后，前β1HDL 水平增加 42%，ABCA1 介導的膽固醇外流增加了 11%。

近期，ASSERT 試驗結果公布，以他汀治療為基礎的冠心病患者聯用 RVX208 治療后 12 周，Apo A1 和 HDL-C 水平呈現劑量依賴性增高。其不良反應為劑量依賴性的肝功能異常，停藥后可逆。目前正在進行的兩項試驗 (SUSTAIN 和 ASSURE)，將進一步評估他汀聯用 RVX208 治療的安全性，結果值得期待。

(3) 重組 ApoA1：動物實驗顯示，將重組的 Apo A1 直接注入體內能升高 HDL。CSL-111 由來自人血的 Apo A1 混以大豆磷脂酰膽堿組成，在化學特性和生物學上均模擬了原生 HDL。ERASE 研究中，AS 患者在靜脈注射 CSL-111 4 周后，斑塊特點明顯改善，但因高劑量組肝功能異常導致試驗提前終止。

CSL 有限公司在 2012 年 ACC 年會上公布了 ApoA1 新制劑 CSL-112 的若干項臨床或體外研究結果，表明其可顯著促進膽固醇的逆轉運，并表現出良好的安全性。一項單劑量遞增研究表明：在 5 - 135 mg/kg 劑量范圍內，單次注射 CSL-112 可引起載脂蛋白 A-I 濃度的迅速升高，其濃度與給藥劑量呈正比：當 CSL-112 的劑量達 40mg/kg 以上時，能引起膽固醇早期逆轉運過程中某些關鍵生物標志物的改變，如前α-HDL 較給藥前升高 36 倍，這些變化也呈劑量、時間依賴性，并能保持 72 h。

CSL-112 的Ⅱ期試驗目前正在穩定的冠心病患者中進行，同時對 ACS 病人的Ⅱb 期研究也正在計劃中，以考察其在 ACS 患者中對復發性心血管疾病的治療效果。ETC216 是突變的 Apo AIMilano 與磷脂的混合物。

Apo AIMilano 是在意大利一組人群中發現的 Apo A1 突變體，攜帶該突變體的個體 HDL-C 水平偏低，但心血管疾病風險卻并未增加，因此引發了用這種形式的 Apo A1 作為治療基礎的興趣。Nissen 等研究發現，冠心病患者每周一次、連續 5 周靜脈注射重組 ETC216，AS 容積明顯減少。

盡管重組 ApoA1 短期內有益于斑塊的消退，但是靜脈給藥導致過敏反應、肝功能異常等安全問題，其長期應用的潛在效益及風險仍然還需要做大量工作去評價，但短期靜脈內應用的獲益無疑對 ACS 提供了穩定易損斑塊、減少其破裂的新思路。

2．上調巨噬細胞中的 ABCA1 受體表達：ABCA1 介導磷脂和膽固醇外流至載脂蛋白受體啟動了膽固醇逆轉運的第一步，在 HDL 代謝中起到了很重要的作用。小鼠體內過表達人 ABCA1 基因可以升高 HDL-C 達 183%，降非 HDL-C 達 47%，并減少含 apoB 的脂蛋白達 36%，減少主動脈粥樣硬化 65%。

(1)PPAR 類：為核轉錄因子，激動 ABCA1 基因?，F臨床應用的 PPARα和 PPARγ升 HDL-C 的作用均較弱。一些更強效的復合型 PPAR 激動劑正在研發中，其中包括 Gemcahene，PPARα/γ, 調節劑，曾在動物實驗中顯示能夠明顯升 HDL-C，但在人類試驗中證明僅有輕度升高 HDL-C 的作用，且依賴于高甘油三酯水平：GFT505，選擇性的 PPARα/8 調節劑，已經在混合性血脂紊亂的患者進行的Ⅱa 期臨床試驗證明其有升高 HDL，降 TG 的作用。

因其同時有減輕胰島素抵抗的作用，可能對代謝綜合征導致的動脈粥樣硬化性疾病的治療更有意義，但仍需進一步臨床試驗來證實。

(2)肝 X 受體 (LXR) 激動劑：LXR 也是核轉錄因子，是 ABCA1 基因表達的主要調控因子，合成的 LXR 激動劑 GW3965 上調巨噬細胞 ABCAI 和 ABCG1 表達，促進 RCT，因而具有升 HDL 的作用。

其潛在不良反應是誘導了包括固醇反應原件結合蛋白 (sterol response element binding protein -1c，SREBP-1c) 及脂肪酸合成酶等在內的成脂基因，結果導致血漿和肝臟甘油三酯增加，可能增加肝臟脂肪變性的風險。因此，LXR 激動劑能否進入臨床研發階段，以及對 RCT 和肝臟脂肪變性的作用是否與臨床前期模型中所表現的一樣，也需要進一步的臨床試驗研究證明。

（三）調控肝臟 SRB1 的水平

肝臟表面的 SRB1 是第一個被發現的 HDL 受體，可以選擇性調節 HDL-C 在肝臟的攝取，在 RCT 過程中起重要作用。肝臟 SRB1 過表達可致 HDL-C 水平降低，但 AS 改善：而在小鼠模型中阻斷肝臟 SRB1，可見 HDL-C 水平升高，AS 病變卻加重。

然而最近，《新英格蘭雜志》報道了一個 SRB1 基因突變家系，HDL-C 水平升高，但并沒有 AS 風險改變，提示肝臟 SRB1 調節 HDL-C 水平對心血管系統的作用是相對的。因此，如何合理調控 SRB1 基因的表達、代謝、以及轉運，真正實現其促進 RCT、改善 AS 仍是未來幾年內 HDL 治療領域內面臨的問題。

三、新型調節 HDL 表達的可能靶點

近年來，人們研究發現，microRNA 也參與脂代謝調節。其中 MicroRNA33(miR33) 的靶基因為 SREBF2，抑制 ABCA1，降低 HDL 水平，而抑制 miR33 則能夠升高 ABCA1 和循環 HDL 水平，提示 miR33 拮抗劑可能有抗動脈粥樣硬化作用。目前動物實驗（小鼠、靈長類）均已證實抗 miR33 治療能夠升 HDL 水平，促進 RCT 和動脈粥樣硬化斑塊消退的作用。

因此，miCroRNA 對脂蛋白代謝有顯著的影響，它們可以協調宿主基因，通過參與膽固醇轉運和脂肪酸氧化的一系列基因的調節來調控膽固醇水平，目前 miR758 的作用正在研究過程中，期待其對于血脂代謝異常及動脈粥樣硬化疾病具有潛在的治療意義。

晚近，全基因組關聯研究 (Genome Wide Association Studies，GWAS) 應用生物信息學技術發現了某些可能基因與血脂水平的相關性”，對這些基因作用的研究可能會為調節 HDL 水平提供新的視野。

綜上，盡管流行病學發現高 HDL-C 水平者心血管病危險降低，但目前研究并未證明藥物升高 HDL-C 水平能起到理想的 CHD 防治的作用。許多研究表明，HDL 的組成成分不同，其功能也大不相同，對抗 AS 及 CHD 的防治作用也明顯不同。

因此，我們在期待 REVEAL 等研究進一步驗證提升 HDL-C 的臨床效應的同時，還需要通過更多的研究來更好地了解 HDL 在健康人群和心血管疾病患者中的作用情況，通過改善 HDL 的組成成分，著手于功能性 HDL(functional HDL) 的研究，為最大程度發揮 HDL 抗 AS 的作用進行進一步探討。